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Dysfonctionnement cellulaire : conception d’inhibiteurs

par Webmaster - 10 mars 2009

Dans des conditions extrêmes, lorsque les capacités de défenses de la cellule sont dépassées, l’état de stress peut conduire à des dysfonctionnements et à l’extrême, à sa dégénérescence. Chez les Eucaryotes ces dysfonctionnements conduisent très souvent à des pathologies. La synthèse d’effecteurs (inhibiteurs ou activeurs) des interactions liées à la réponse cellulaire est un moyen de remédier à ces anomalies. Notre approche va cibler les interactions entre des protéines, qui conduisent à des dysfonctionnements. La surface de reconnaissance entre deux protéines lorsqu’elle est bien définie structuralement peut être inhibée par des molécules chimiques qui vont entrer en compétition avec le partenaire du composé choisi comme cible. Pour obtenir cet inhibiteur, l’approche choisie est divisée en deux grandes phases. La première phase est le criblage in silico de banques de composés (organique ou peptidique), permettant l’identification de nouvelles molécules potentiellement inhibitrices (ou activatrices) de complexes moléculaires. Ce criblage peut-être réalisé soit par recherche de similarité si des ligands préliminaires sont connus, soit par docking à haut débit ou HTD (« High Throughput Docking »). L’étape limitante du HTD est l’évaluation relative du mode de fixation de chacun des ligands sur la protéine par une fonction de score indépendante du type de surfaces étudiées. La seconde phase, basée sur des expériences de RMN, permet la validation et l’optimisation de ces molécules nouvellement identifiées (hits). Les meilleurs hits sont alors testés expérimentalement in vitro (ELISA généralement), puis in cellulo (tests cellulaires). Lorsque la molécule la plus affine (« lead » ou « composé leader ») est identifiée, sa structure en complexe avec la protéine d’intérêt est déterminée, ce qui permet de l’optimiser en molécule « candidat-médicament ». Pour cela, l’utilisation de la spectroscopie RMN offre de nombreux intérêts. Les spectres RMN permettent de vérifier que chacune des molécules identifiées in silico se fixe dans la zone d’interaction ciblée, ce qui offre une accélération du processus d’identification des « Hits » par rapport à une approche en aveugle. La RMN structurale permet également d’améliorer les caractéristiques fonctionnelles de la molécule cible sur des bases structurales rationnelles. Nous avons mis en place cette approche de conception d’inhibiteurs d’interaction protéine-protéine dans le cadre de projets ciblant un dysfonctionnement de cellule eucaryotes soit induit par un stress viral, soit par un stress qui engendre la formation de tumeur. Les sujets abordés dans cette partie sont traités en étroite collaboration avec des biologistes de notre IFR ou bien des IFR voisins (Cancéropôle et Iinfectiopôle) qui identifient les protéines cibles et leurs partenaires d’intérêt par approche de protéomique. Notre contribution se situe au niveau moléculaire, dans la production des protéines, leur étude structurale, la caractérisation des complexes formés par RMN et la conception d’inhibiteurs. Ces travaux s’effectuent dans le cadre de deux plateformes récemment mises en place dans notre Institut (Plateforme de criblage par RMN, et plateforme de criblage in silico, INT-3D). Les projets développés ont deux motivations : l’une, plus fondamentale, a pour objectif de moduler les interactions protéine-protéine mises en jeu dans la réponse à certains stress, l’autre a pour but de valoriser notre approche, dans un cadre médical


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